Segredos e dicas do uso de clomifeno em homens: fertilidade e andrologia

É um modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM) composto por 38/62% de mistura racémica de cis e trans isômeros, zuclomifeno (ZUC) e enclomifeno (ENC), respectivamente. Tem efeitos antagônicos sobre os receptores de estrogênio no hipotálamo e hipófise, aumentando assim a liberação endógena de GnRH, LH e FSH. (McCullough, 2015)

O seu uso ainda não é aprovado para o tratamento da infertilidade e hipogonadismo masculinos, apesar disso, o CC tem sido utilizado na prática clínica há muitos anos para o tratamento dessas condições. As principais limitações dos estudos até o presente incluem número pequeno de pacientes, diferentes doses administradas, duração do tratamento, falta de grupos controle, critérios de inclusão mal definidos e resultados primários heterogêneos. (Roth et al. 2013)

Nos estudos analisados, fica clara a eficácia e segurança do CC no tratamento do HH na grande maioria dos pacientes, principalmente nos mais jovens interessados em preservar a fertilidade, com inequívoco aumento da TT e melhora dos sintomas globais. Quando se trata da infertilidade, alguns estudos relatam melhora nos parâmetros seminais, no entanto, poucos de fato mostraram relevância estatística e aumento das taxas de gravidez.

As taxas de resposta global atribuídas ao CC nos homens com HG variam de 62 a 74%. Vários fatores como a idade, IMC, níveis basais de FSH e LH, bem como tamanho testicular, foram propostos como preditores de uma resposta positiva ao CC. No entanto, várias séries de casos e estudos observacionais também demonstraram a possibilidade de uma resposta adversa ou paradoxal nos níveis de testosterona e/ou parâmetros do sêmen, observados em 5-10% dos homens. (Patel et al. 2015)

A dose ideal de CC para iniciar o tratamento de homens inferteis ou hipogonádicos ainda não foi estabelecida. As doses utilizadas variam de 12,5 a 400mg/dia, mas atualmente recomenda-se iniciar com uma dose baixa, 25mg/dia ou em dias alternados e se necessario aumentar gradualmente para 50mg/dia. (Chehab et al. 2015)

Citrato de clomifeno na dose de 25mg/dia é eficaz na melhora dos sintomas sexuais globais e aumento da produção da testosterona endógena, foi o que mostrou um estudo prospectivo com 125 homens hipogonádicos e diminuição da libido, tinham idade media de 62 anos, e receberam tratamento durante 3 meses. Observou-se uma elevação significativa dos niveis de TT (aumento de 310,27 ± 95,96 ng/dl para 669,03 ± 239,68 ng/dl) e 85 pacientes (68%) relataram melhora dos sintomas, principalmente os mais jovens. Também foi observado uma pequena redução do colesterol total. (Da Ros, Averbeck, 2012)

A eficácia do CC em doses baixas já havia sido demonstrada anteriormente em um outro estudo prospectivo, menor e com pacientes um pouco mais jovens. Na ocasião, foram avaliados 36 homens, com idade média de 39 anos, que receberam CC 25mg/dia durante 12 semanas, e todos apresentaram elevação significativa dos níveis da TT (146,4%), do estrogênio (44,9%) e da relação T/E (60,9%). Quando foram separados em dois grupos, < 40 anos e > 40 anos, foram observados aumentos mais expressivos da TT e principalmente na relação T/E (23,4% vs 129,7%) nos pacientes mais velhos, o que fala contrariamente a maioria dos trabalhos já publicados. (Shabsigh et al. 2005)

CC é um tratamento seguro e eficaz para HG seundário. Os efeitos colaterais geralmente são dose dependente, incomuns e mínimos, e incluem flushes vasomotores (10,4%), desconforto abdominal (5,5%), náuseas e vômitos (2,2%), cefaléia (1,3%), e sintomas visuais (escotomas, visão turva, fotofobia e palinopsia) em 1,5% dos pacientes. Na ocorrência de efeitos adversos, o tratamento deve ser interrompido ou a dose reduzida, e os sintomas costumam desaparecer. (Mazzola et al. 2014)

Uma revisão citou efeitos adversos raros, difíceis de interpretar e possivelmente não relacionados ao CC, como a ocorrência de ginecomastia cística, três casos de tumor testicular, e um caso de priapismo foi observado em um paciente de 19 anos que tinha anemia falciforme. (Roth et al. 2013). Os efeitos adversos psiquiátricos associados ao uso do clomifeno também são incomuns, alguns estudos revelaram mudanças de humor e irritabilidade em alguns usuários. Em um relato de caso, um homem previamente diagnosticado com transtorno bipolar do humor, em tratamento com carbonato de lítio e sem crises há 4 anos, desencadeou um episódio maníaco logo após início da terapia com CC (Sinha, Garg, 2014), e em outro, um homem com depressão prévia desenvolveu comportamento suicida. (Knight et. al, 2015) Um estudo comparativo, avaliou a eficácia e satisfação dos pacientes em relação aos sintomas hipogonádicos, entre o tratamento com CC e TRT. Foram avaliados 93 homens com idade media de 40 anos, 31 receberam T injetável, 31 receberam T gel e 31 receberam CC. Como resultado, todos obtiveram aumento significativo dos niveis de TT independentemente da terapia utilizada, nos que receberam CC esse aumento foi menor do que naqueles que receberam injeções de testosterona, mas semelhante ao grupo da T gel. Nos três grupos houve melhora similar dos sintomas globais, porém os pacientes que receberam a T injetavel relataram maior libido. (Ramasamy et al. 2014)

Um outro trabalho semelhante confirmou esses dados, o principal objetivo foi avaliar a melhora dos sintomas antes e depois do tratamento através do questionario ADAM. 52 homens receberam TRT (27 T injetavel e 25 T gel) e 23 homens receberam CC, e como esperado, os homens que receberam TRT tiveram um aumento mais significativo da TT, ambas as coortes tiveram aumento no escore geral do qADAM, porém, entre os homens que receberam CC, o subscore para a libido foi menor após o tratamento, indicando que o CC poderia ter um efeito adverso na libido em homens hipogonadais. A etiologia deste efeito não foi completamente elucidada, mas é teorizado que a modulação do receptor de estrogênio poderia ter efeitos negativos sobre a libido, lembrando que os estrogênios, juntamente com os andrógenos tem papel fundamental na manutenção da função sexual. (Dadhich et al. 2017)

Afim de selecionar candidatos ideais para o tratamento, foram avaliados se existiam fatores preditores de resposta bioquímica ao CC em homens hipogonádicos. Participaram do estudo 76 homens, que receberam inicialmente CC 25mg em dias alternados por 6-11 meses. Nenhum paciente relatou efeitos adversos durante todo o período, nem mesmo redução da libido. Ao todo, 49 pacientes (62%) responderam ao tratamento com elevação significativa dos níveis de TT, e o restante (38%) não obtiveram resposta ou esta foi inadequada, sugerindo uma variabilidade interindividual significativa ao CC. Uma explicação para isso, pode estar relacionada com um polimorfismo genético do citocromo P450 2D6, que é uma enzima que metaboliza CC em suas formas ativas (E) -4-hidroxiclomifeno e (E) -4-hidroxi-N-destilclomifeno, e indivíduos com alelos não funcionais específicos tem concentrações séricas 8 a 12 vezes mais baixas desses metabólitos. Um outro fator, seria a formulação atualmente disponível do CC, composta em parte (38%) por um isômero cis, zuclomifeno (ZUC), que possui atividade agonista estrogênica e meia vida longa. Também foram definidos fatores preditivos positivos, o volume testicular médio ≥ 14 ml e níveis de LH ≤ 6 UI/ml no início do tratamento falam a favor de boa resposta, provavelmente devido a um maior número de células de Laydig capazes de responder aos estímulos das gonadotrofinas. (Mazzola et al. 2014)

Uma resposta mista também foi observada em outro estudo recente, em que 77 homens foram identificados retrospectivamente, inicialmente estavam em uso de CC 50mg em dias alternados, e então acompanhados por 12 meses. Houve variação na magnitude e direção da resposta da testosterona, sete pacientes (9%) não responderam ao CC, e é possível que alguns deles não tivessem HH, 3% dos pacientes eram muito sensíveis ao CC e atingiram níveis de TT superiores a 1000 ng/dl e 3% apresentaram uma resposta paradoxal, com supressão dos níveis de TT. (Chandrapal et al. 2016)

Uma minoria de pacientes também apresentou uma resposta paradoxal quando expostos ao CC, foi o que mostrou um estudo transversal, retrospectivo, realizado com 47 homens que receberam CC 50mg em dias alternados durante 3 meses. A maioria dos participantes tiveram uma elevação significativa dos níveis de TT e foi relatado um aumento discreto da motilidade e contagem de espermatozoides, porém não significativo. No entanto, cinco pacientes (11%) apresentaram efeitos adversos, três tiveram um declínio dos níveis de testosterona após início da terapia. (Patel et al. 2015)

O CC é uma mistura racêmica de dois isômeros, um isômero trans, Enclomifeno (62%) e um isômero cis, Zuclomifeno (38%), que atuam como antagonista ou agonista no receptor de estrogênio, respectivamente. O isômero trans, ENC, tem uma meia-vida de 10,5 horas e é um antagonista potente com propriedades anti-estrogênicas que funcionam para estimular a produção de testosterona e a espermatogênese. O isómero cis, ZUC, tem uma meia-vida longa, de 30 dias e pode funcionar como um agonista de estrogênio em altas concentrações. Isso se torna clinicamente relevante em pacientes que estão em terapia CC a longo prazo, já que o metabolismo mais lento leva a concentrações mais elevadas de ZUC.

Um estudo recente, reportou pela primeira vez as concentrações de ENC e ZUC nos homens em terapia CC a longo prazo. Foram acompanhados 15 homens durante 2,5 anos, que receberam CC 25mg/dia, e foi constatado que a terapia com CC altera a relação ENC:ZUC (1:21), tornando o ZUC o isômero predominante, e com isso, seus potenciais efeitos deletérios sobre o homem. (Helo et al. 2016)

Sendo assim, uma nova opção terapêutica para os homens que desejam atingir ou manter a fertilidade está em fase final de aprovação, possivelmente com uma taxa de resposta superior ao CC, por se tratar de uma formulação pura (ENC) voltada especialmente para o público masculino. (Wiehle et al 2014).

Dois estudos paralelos, multicentricos, randomizados, duplo-cego e grupo placebo estão em fase III de desenvolvimento, e objetivam a comparção de duas doses distintas de Citrato de Enclomifeno (Androxal ®) vs T gel (AndroGel 1,62%), avaliando a resposta bioquimica e contagem de espermatoziodes em homens com sobrepeso e HH com idades entre 18 e 60 anos. 256 homens completaram parte do estudo, foram divididos em quatro grupos, 86 homens no grupo placebo, 85 homens no grupo T gel e 85 homens receberam Androxal em dois diferentes regimes, 43 homens receberam 12,5mg/dia e 42 homens receberam 25mg/dia. Em ambos os grupos houve elevação significativa dos níveis de TT a partir da segunda semana de tratamento, níveis superiores foram observados no grupo do EC, que após quatro semanas atingiu um pico e manteve-se estável (TT > 400 ng/dl) até o final das 16 semanas (off-drug point), o que não foi alcançado pelo grupo T gel. Após a cessação do tratamento, a TT não retornou aos valores basais nos grupos do EC, mas permaneceu acima da linha de base durante pelo menos 7 dias, já no grupo da T gel a TT teve uma redução abrupta, de tal forma que seu valor final era menor do que no pré tratamento. Como esperado, nos grupos do EC houve aumento significativo do LH e FSH, e a supressão de seus níveis ocorreu no grupo da T gel e após a interrupção tratamento, as gonadotrofinas permaneceram mais altas no grupo do EC em relação a linha de base. No grupo placebo não foi observado nenhuma mudança relevante nos parâmetros avaliados. Por fim, a análise do sêmen revelou um discreto aumento, não significativo, da contagem de espermatozoides no grupo do EC, e um declínio acentuado no grupo da T gel. (Kim et al. 2016)

Outros dois estudos comparativos (fase IIb) entre EC vs T gel já mostravam esses dados. O EC restaura a função gonadal, elevando os níveis de TT, FSH e LH, preservando ou até aumentando a contagem de espermatozoides, em contrapartida, a T gel aumenta os níveis de TT de forma não superior, porém leva a supressão das gonadotrofinas e declínio significativo da espermatogênese. (Kaminetsky et al. 2013) (Wiehle et al. 2014)

Uma outra questão em aberto seria, por quanto tempo é seguro utilizar o CC, já que na maioria das vezes o HG se trata de uma condição crônica e irreversível.

Um trabalho analisou os níveis da TT após a interrupção de tratamento a curto prazo com CC realizado com sucesso. Foram acompanhados 27 pacientes com idade média de 50 anos, que receberam CC 50mg/dia durante 3 meses e alcançaram níveis normais de TT. O tratamento então foi interrompido, e observou-se uma queda significativa dos níveis hormonais em todos os pacientes. Porém, seis pacientes (22%) ainda mantinham os niveis de TT dentro da normalidade sugerida pelo estudo (≥11nmol / L) mesmo após 12 semanas do encerramento da terapia. Estes, foram seguidos por mais seis meses, e em todos os casos a TT retornou para os niveis basais. (Marconi et al. 2016)

Alguns estudos demonstraram a eficácia e a segurança do CC a longo prazo. Foi realizado um estudo prospectivo, no qual participaram 86 homens jovens e saudáveis, com idade media de 29 anos, a queixa mais comum entre os pacientes era infertilidade, relatada por 49 homens (64%), desses, 27 homens (55%) tinham varicocele associada em graus variados. A maioria recebeu CC 25mg em dias alternados (70%) e o restante CC 50mg em dias alternados, o tratamento durou em media 19 meses, e todos apresentaram elevação significativa dos niveis de TT, LH e FSH, não havendo diferença na resposta entre os que tinham varicocele. Além disso, nenhum efeito adverso foi relatado durante todo o periodo, ocorreu melhora de pelo menos um sintoma hipogonádico em praticamente todos os pacientes e pelo menos três sintomas em mais da metade. (Katz et al. 2012)

Uma coorte populacional também verificou o perfil de segurança e efetividade do CC no mais longo estudo já realizado. Um total de 46 homens, com idade média de 44 anos, estavam recebendo inicialmente CC 25mg em dias alternados por um período ≥ 12 meses, 37 pacientes > 2 anos e 29 pacientes tinham > 3 anos de seguimento. Após 36 meses, 75% dos pacientes permaneciam com doses baixas e apresentavam aumentos sustentados dos niveis de T (basal 228 ± 48, 1º ano 612 ± 212, 2º ano 562 ± 201, 3º ano 582 ± 227) e LH. Também foi observada uma melhora dos sintomas, avaliados pelo questionario ADAM, que teve uma redução inicial e depois voltou a aumentar a partir do segundo ano de tratamento. Observou-se ganho de massa óssea e nenhum efeito adverso foi relatado durante o periodo. (Moskovic et al. 2012)

Antes disso, um outro estudo prospectivo fez a comparação entre CC e T gel avaliando a eficácia clínica e bioquímica do tratamento a longo prazo, além de abordar o custo mensal de cada terapia. Participaram do estudo 104 homens, 65 homens receberam inicialmente CC 50mg em dias alternados, desses, 65% buscaram o tratamento devido ao HG e 35% por causa de infertilidade, e os outros 39 homens receberam T gel (5g Androgel 1% ou Testim 1%). Os pacientes do grupo do CC eram mais jovens, com idade media de 42 anos vs 57 anos do grupo T gel, e apresentaram elevação significativa dos niveis da TT (210%) similar ao grupo controle, melhora dos sintomas e da função sexual, mantida durante todo o tratamento, que teve duração media de 23 meses (8-40). Concluiu assim, que o CC é eficaz no tratamento prolongado do HH masculino, sem efeitos colaterais e tem um custo mensal cerca de 3,2 vezes menor quando comparado a T gel. (Taylor, Levine, 2010)

CC mostrou-se capaz de reverter o HH em diversas condições como anemia falciforme, insuficiência renal crônica, álcoolismo, abuso de esteróides, e hiperprolactinemia. Homens com prolactinomas e HG persistente mesmo após doses otimizadas de DA, podem se beneficiar da terapia com CC, independentemente dos níveis séricos de prolactina ao inicio do tratamento. Em um estudo prospectivo, participaram 14 homens hipogonádicos, 12 tinham macroadenomas e dois tinham microadenomas, 12 recebiam concomitantemente bromocriptina e dois cabergolina, sete apresentavam prolactina normal e sete hiperprolactinemia. Todos receberam 50mg de CC ao dia durante 3 meses, e ao final, dez pacientes (71%) responderam ao CC, incluindo cinco com hiperprolactinemia, apresentando aumento significativo e mantido dos níveis de TT e gonadotrofinas. Apenas quatro pacientes (29%) não responderam, além disso, nos respondedores foi observado uma melhora significativa dos sintomas hipogonadais, da função erétil, motilidade dos espermatozoides e aumento de massa óssea, sendo observado níveis mais elevados de TT e LH naqueles que apresentavam prolactina normal previamente. (Ribeiro, Abucham, 2009)

Em contrapartida, o CC não conseguiu restaurar a função gonadal na grande maioria dos homens portadores adenomas clinicamente não funcionantes, previamente tratados com cirurgia, com ou sem radioterapia associada. O estudo contou com apenas nove homens, que apresenavam macroadenomas ao diagnostico e foram submetidos a pelo menos uma cirurgia, seis apresentavam lesão residual e cinco receberam radioterapia adjuvante, todos recebiam levotiroxina e cinco faziam reposição de glicocorticoides. Os pacientes receberam CC 50mg/dia e somente um teve resultado positivo, os demais alem de não responderem, apresentaram queda dos nives de TT, atribuidos a uma reserva funcional muito menor de células gonadotróficas e neurônios GnRH. (Ribeiro, Abucham, 2011)

Assim como o CC, outras medicações específicas também são utilizadas como terapia off-label para restaurar a função testicular em homens hipogonadicos e/ou inferteis. Promovendo um aumento da TT, FSH e LH através da redução do feedback negativo exercido pelo estrogênio sobre o eixo HHG, por mecanismos distintos. Enquanto o CC atua principalmente à nível central, competindo com o E2 em seus receptores hipotalâmicos e hipofisários, o AZ é um inibidor de aromatase, e atua reduzindo a conversão periférica e testicular de andrógenos em estrogênios, portanto exercem diferentes efeitos sobre taxas de E2 e da relação T/E.

Quando comparado com medicamentos inibidores, o CC se revelou de forma geral superior, sendo portanto a primeira escolha para tratamento do HH na maioria dos pacientes.

Foi o que mostrou um estudo randomizado, prospectivo, duplo cego, com 26 pacientes, 13 pacientes receberam AZ 1mg/dia e os outros 13 receberam CC 25mg/dia por 12 semanas. Foi observado um aumento relevante da TT em ambos os grupos, porém uma elevação mais acentuada ocorreu no grupo do CC (119% vs 69%). No grupo AZ observou-se também uma menor taxa de sucesso, 33% (4/12) não responderam ao tratamento, contra apenas 8% (1/12) do grupo CC. O grupo AZ teve aumento significativo na relação T/E quando conparado ao grupo controle, porém a importância relativa da relação T/E vs aumento absoluto da TT não está claro. Nenhum dos grupos mostrou relevância nos parâmetros seminais ou nas taxas de gravidez durante o periodo. (Helo et al. 2015)

A disfunção erétil (ED) é altamente prevalente, aumenta com a idade, e geralmente vem acompanhada da diminuição de andrógenos circulantes. Um estudo retrospectivo verificou a eficacia do CC no tratamento da ED, foram avaliados no total 173 homens com idade media de 54 anos, 84 homens (48,6%) tinham < 55 anos e 89 homens (51,4%) > 55 anos, todos receberam CC 50mg tres vezes por semana durante 4 meses. Todos apresentaram resposta bioquimica, com elevação dos niveis de LH e T livre, e a melhora da disfunção eretil ocorreu em 75,1% dos pacientes, 67 homens (38,7%) apresentaram resposta completa, retornando à função sexual normal, e 63 homens (36,4%) tiveram uma resposta parcial, com intercurso sexual normal em 50-75%, e apenas 43 homens (24,8%) não relataram mudança. A taxa de sucesso foi maoir no grupo mais jovem (56,7% vs 43,3%) e foi observada uma correlação direta do numero de comorbidades associadas a uma pior resposta ao CC, entre os que não responderam ou obtiveram resposta parcial havia mais hipertensos, diabeticos, cardiopatas e pacientes que faziam uso de multiplas medicações. ODM por si só e um fator preditivo negativo ao CC, esses pacientes respondem até 55% menos. (Guay et al. 2003)

A possibilidade de se combinar um antioxidante, vitamina E, com o CC e otimizar os resultavos foi demonstrada em um estudo prospectivo, randomizado, comparativo para tratamento de homens com oligoastenozoospermia idiopatica. Foram selecionados 90 homens jovens, com idade media de 28 anos, divididos em 3 grupos, 30 homens receberam apenas vitamina E 400mg/dia, 30 homens receberam CC 25mg/dia e 30 homens receberam tratamento combinado com as mesmas doses. No grupo da vitamina E isolada, a resposta foi insignificante, ja nos outros dois observou-se um aumento significativo da contagem e motilidade dos espermatozoies, mais acentuado no grupo com terapia combinada. (ElSheikh et al. 2015)

A Endocrine Society, a International Society of Andrology e a European Association of Urology recomendam avaliação prostática em 3-6 meses após o início TRT. No tratamento com CC não se faz necessária a obtenção da hemoglobina/hematócrito e PSA inicialmente, podendo a investigação ser postergada para um ano. Recomenda-se que na avaliação de 3-6 meses, os pacientes sejam questionados sobre a presença de efeitos colaterais e deve ser realizada a dosagem da TT, T biodisponível, SHBG e estradiol, pois são indicadores de resposta ao tratamento, foi o que concluiu um trabalho que avaliou o perfil de segurança do CC. (Chandrapal et al. 2016)

Pesquisas científicas recentes, começaram a ampliar a compreensão do papel dos receptores de estrogênio no câncer de próstata. Teoricamente, o CC poderia ativar receptores periféricos de estrogênio, particularmente os receptores α, associados ao desenvolvimento de câncer de próstata, porém, até então, a literatura não apoia essa idéia. Em contra partida, Bang-Ping et al. demonstraram, in vitro, que administração de CC para a célula de câncer de próstata PC3, resultou em aumento da concentração de cálcio intracelular e morte das céluas neoplásicas, demonstrando um possível efeito tumoricida, além de que, não se oservou alteração dos níveis de PSA no tratamento a longo prazo com CC. (Taylor et al, 2012)